Auf Bloomberg ... Computer-Übersetzung angefügt ...
Unraveling Covid mysteries
Before vaccines dramatically lowered the risk of severe illness and death from Covid-19, the outcome from a SARS-CoV-2 infection often seemed random. The virus made some people critically ill, while causing no symptoms in a greater number of others, even some older patients with chronic diseases.
Scientists have long sought to understand why. Within months, it emerged that certain genetic variations increased the chances of a severe case. Now researchers have identified a genetic variation that improves the odds of an asymptomatic one.
The research is easier to understand if you think about the differences that determine whether or not someone is a good match for an organ donation. This is largely governed by genes that make human leukocyte antigen, or HLA — a protein marker used by the immune system. A patient will reject a kidney, for example, if the new organ has come from a donor with a different HLA genotype.
That’s why the DNA from volunteer bone marrow donors is used to identify each individual’s HLA for matching with recipients. Different HLA variations are thought to have a role in the immune response to infections, as well as autoimmune diseases, cancers and other conditions.
At the start of the pandemic, when lockdowns prevented many scientists from working in their labs, Jill Hollenbach wanted to use her expertise in the field to understand whether some people fared better or worse from a SARS-CoV-2 infection based on their version of HLA.
The University of California, San Francisco immunogeneticist and her colleagues emailed people who’d volunteered to donate through the National Marrow Donor Program, inviting them to participate in a smartphone-based study designed to track symptoms and self-reported positive coronavirus tests. Almost 30,000 signed on in mid-2020.
Of those, 1,428 unvaccinated participants reported a positive test, and 136 of them said the infection was symptom-free. When Hollenbach and her colleagues looked at the HLA variations these lucky individuals carried, they found one in five had a common variant called HLA-B*15:01. People with two copies of the variant (inherited from both their parents) were more than eight times likelier to remain asymptomatic than those carrying other versions of HLA.
The researchers also found infection-fighting T cells in blood from HLA-B*15:01 carriers collected before the pandemic had been primed by protein fragments from previous seasonal coronavirus infections that cross-reacted with SARS-CoV-2. That yielded pre-existing immunity, enabling HLA-B*15:01 carriers to eliminate the pandemic virus before symptoms ensued.
The variation is carried by about 1 in 10 people with European ancestry, who made up the bulk of the research participants. Almost a quarter of people in Finland are carriers, versus virtually none in Saudi Arabia, according to immunologist Danny Altmann, a professor of medicine at Imperial College London.
Hollenbach’s findings, reported last week in the journal Nature, are important for designing next-generation approaches for generating cross-protective immunity, Altmann says.
Different HLA variations may play a similar role in people with other ancestries, Hollenbach told me. Other genetic and non-genetic factors are also likely to be involved in asymptomatic SARS-CoV-2 infections, she says. Also, not everyone with HLA-B*15:01 avoids getting sick from Covid. “So what are the other factors involved? That’s part of the mystery,” Hollenbach says. “That’s still something that we’re hoping to figure out.” — Jason Gale
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Aufklärung der Covid-Rätsel
Bevor Impfstoffe das Risiko einer schweren Erkrankung und des Todes durch Covid-19 drastisch senkten, schien der Ausgang einer SARS-CoV-2-Infektion oft zufällig zu sein. Das Virus machte einige Menschen schwer krank, während es bei einer größeren Zahl anderer, sogar einigen älteren Patienten mit chronischen Krankheiten, keine Symptome verursachte.
Wissenschaftler haben lange versucht zu verstehen, warum. Innerhalb weniger Monate stellte sich heraus, dass bestimmte genetische Variationen die Wahrscheinlichkeit eines schweren Falles erhöhten. Jetzt haben Forscher eine genetische Variation identifiziert, die die Wahrscheinlichkeit einer asymptomatischen Erkrankung erhöht.
Die Forschung ist leichter zu verstehen, wenn man über die Unterschiede nachdenkt, die darüber entscheiden, ob jemand für eine Organspende geeignet ist oder nicht. Dies wird größtenteils durch Gene gesteuert, die das menschliche Leukozytenantigen oder HLA bilden – einen Proteinmarker, der vom Immunsystem verwendet wird. Ein Patient lehnt beispielsweise eine Niere ab, wenn das neue Organ von einem Spender mit einem anderen HLA-Genotyp stammt.
Aus diesem Grund wird die DNA von freiwilligen Knochenmarkspendern verwendet, um den HLA-Wert jedes Einzelnen zu identifizieren und ihn mit den Empfängern abzugleichen. Es wird angenommen, dass verschiedene HLA-Varianten eine Rolle bei der Immunantwort auf Infektionen sowie Autoimmunerkrankungen, Krebs und andere Erkrankungen spielen.
Zu Beginn der Pandemie, als Lockdowns viele Wissenschaftler daran hinderten, in ihren Laboren zu arbeiten, wollte Jill Hollenbach ihr Fachwissen auf diesem Gebiet nutzen, um zu verstehen, ob es einigen Menschen aufgrund ihrer Version besser oder schlechter von einer SARS-CoV-2-Infektion erging HLA.
Die Immungenetikerin der University of California, San Francisco, und ihre Kollegen schickten E-Mails an Personen, die sich freiwillig für eine Spende im Rahmen des National Marrow Donor Program gemeldet hatten, und luden sie zur Teilnahme an einer Smartphone-basierten Studie ein, die darauf abzielte, Symptome und selbst gemeldete positive Coronavirus-Tests zu verfolgen. Fast 30.000 haben sich Mitte 2020 angemeldet.
Davon meldeten 1.428 ungeimpfte Teilnehmer einen positiven Test, 136 von ihnen gaben an, die Infektion sei symptomfrei verlaufen. Als Hollenbach und ihre Kollegen die HLA-Varianten dieser glücklichen Menschen untersuchten, stellten sie fest, dass jeder Fünfte eine häufige Variante namens HLA-B*15:01 hatte. Bei Personen mit zwei Kopien der Variante (die von beiden Elternteilen geerbt wurde) war die Wahrscheinlichkeit, asymptomatisch zu bleiben, mehr als achtmal höher als bei Personen mit anderen HLA-Versionen.
Die Forscher fanden auch infektionsbekämpfende T-Zellen im Blut von HLA-B*15:01-Trägern, die vor der Pandemie gesammelt wurden und durch Proteinfragmente früherer saisonaler Coronavirus-Infektionen, die mit SARS-CoV-2 kreuzreagierten, ausgelöst worden waren. Dies führte zu einer bereits bestehenden Immunität und ermöglichte es HLA-B*15:01-Trägern, das Pandemievirus zu eliminieren, bevor Symptome auftraten.
Die Variante wird von etwa einer von zehn Personen mit europäischer Abstammung getragen, die den Großteil der Forschungsteilnehmer ausmachten. Laut dem Immunologen Danny Altmann, Professor für Medizin am Imperial College London, sind fast ein Viertel der Menschen in Finnland Träger, in Saudi-Arabien dagegen praktisch keiner.
Hollenbachs Ergebnisse, über die letzte Woche in der Fachzeitschrift Nature berichtet wurde, seien wichtig für die Entwicklung von Ansätzen der nächsten Generation zur Erzeugung einer kreuzprotektiven Immunität, sagt Altmann.
Verschiedene HLA-Varianten könnten bei Menschen anderer Abstammung eine ähnliche Rolle spielen, sagte mir Hollenbach. Auch andere genetische und nichtgenetische Faktoren seien wahrscheinlich an asymptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen beteiligt, sagt sie. Außerdem vermeidet nicht jeder mit HLA-B*15:01 eine Erkrankung an Covid. „Was sind also die anderen Faktoren, die eine Rolle spielen? Das ist ein Teil des Rätsels“, sagt Hollenbach. „Wir hoffen immer noch, das herauszufinden.“ – Jason Gale
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